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產(chǎn)品示圖
說(shuō)明書(shū)
鹽酸文拉法辛膠囊簡(jiǎn)明說(shuō)明書(shū)
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警示語(yǔ)
自殺傾向和抗抑郁藥物
對(duì)抑郁癥（MDD）和其它精神障礙的短期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑相比，抗抑郁藥物增加了兒童、青少年和青年（＜24歲）患者自殺的想法和實(shí)施自殺行為（自殺傾向）的風(fēng)險(xiǎn)。任何人如果考慮將鹽酸文拉法辛膠囊或其它抗抑郁藥物用于兒童、青少年或青年（＜24歲），都必須在其風(fēng)險(xiǎn)和臨床需求之間進(jìn)行權(quán)衡。短期的臨床試驗(yàn)沒(méi)有顯示出，與安慰劑相比年齡大于24歲的成年人使用抗抑郁藥物會(huì)增加自殺傾向的風(fēng)險(xiǎn)；而在年齡65歲及以上的成年人中，使用抗抑郁藥物后，自殺傾向的風(fēng)險(xiǎn)有所降低。抑郁和某些精神障礙本身與自殺風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)，必須密切觀察所有年齡患者使用抗抑郁藥物治療開(kāi)始后的臨床癥狀的惡化、自殺傾向、行為的異常變化。應(yīng)建議家屬和看護(hù)者必須密切觀察并與醫(yī)生進(jìn)行溝通。鹽酸文拉法辛膠囊未被批準(zhǔn)用于兒童患者（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]-警告，臨床癥狀的惡化和自殺風(fēng)險(xiǎn)，[注意事項(xiàng)]-患者用藥信息，和[兒童用藥]）。
【藥品名稱(chēng)】
通用名： 鹽酸文拉法辛膠囊
曾用名： 鹽酸萬(wàn)拉法新膠囊
英文名：Venlafaxine Hydrochloride Capsules
漢語(yǔ)拼音：Yansuan Wenlafaxin Jiaonang
【成份】本品主要成份為：鹽酸文拉法辛
化學(xué)名稱(chēng)為： （±）-1-[2-（二甲胺基）-1-（4-甲氧苯基）乙基]-環(huán)己醇鹽酸鹽。
化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
分子式：C17H27NO2·HCl
分子量：313.87
【性狀】本品內(nèi)容物為白色粉末。
【適應(yīng)癥】適用于治療各種類(lèi)型抑郁癥。
【規(guī)格】25mg。
【用法用量】
起始劑量：為每天75mg，分2～3次進(jìn)餐時(shí)服用。根據(jù)病情需要和耐受性可以逐漸增加劑量到150mg/天，一般情況最高劑量為225mg/天，分三次口服；日增加劑量為75mg時(shí)，至少應(yīng)間隔4天。對(duì)門(mén)診治療的中度抑郁癥患者，無(wú)證據(jù)表明225mg/天以上的劑量更有效；但對(duì)住院的嚴(yán)重抑郁癥患者，平均有效劑量為350mg/天，某些重癥患者可增加至375mg/天，分三次口服。
肝損害患者的劑量：肝硬化的患者與健康者相比，文拉法辛和O-去甲基文拉法辛（ODV）的清除半衰期延長(zhǎng)（文拉法辛延長(zhǎng)約30%，ODV延長(zhǎng)約60%）、清除率下降（文拉法辛約下降50%，ODV約下降30%），對(duì)于輕度至中度肝功能不全的患者起始劑量必須減少50%。對(duì)于有些患者，劑量減少50%以上可能更合適。因?yàn)楦斡不颊叩乃幬锴宄视休^大個(gè)體差異，對(duì)于某些患者應(yīng)個(gè)體化用藥。
腎臟損害患者的劑量：腎功能不全患者（GFR=10～70mL/min）與健康者相比，文拉法辛的清除率下降、文拉法辛和ODV的清除半衰期延長(zhǎng)（文拉法辛的消除半衰期延長(zhǎng)約50%，清除率下降約24%；ODV的消除半衰期延長(zhǎng)約40%），每日總劑量必須減少25%～50%。接受透析治療的患者（文拉法辛的消除半衰期延長(zhǎng)約180%，清除率下降約57%；ODV的消除半衰期延長(zhǎng)約142%，消除率下降約56%），每日總劑量必須減少50%，在透析治療結(jié)束再予給藥。因?yàn)槟I功能不全患者的藥物清除率有較大個(gè)體差異，對(duì)于某些患者應(yīng)當(dāng)個(gè)體化用藥。
老年患者的劑量：老年患者無(wú)需根據(jù)年齡進(jìn)行劑量調(diào)整。但如其他抗抑郁劑一樣，老年患者的治療應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，劑量需要個(gè)體化，尤其是在增加劑量時(shí)更需格外小心。
維持治療：一般認(rèn)為，對(duì)抑郁癥急性發(fā)作期治療有效后需要幾個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間的藥物維持治療。根據(jù)有限的數(shù)據(jù)資料，還無(wú)法確認(rèn)文拉法辛維持治療劑量是否應(yīng)等于初始治療的有效劑量。應(yīng)該定期重新評(píng)估患者情況以決定維持治療的必要性和治療的合適劑量。
停藥：停用文拉法辛、其他SNRI和SSRI藥物，會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)撤藥癥狀（參見(jiàn)警告）。推薦逐漸的減少劑量而不是突然停藥。在停藥過(guò)程中，應(yīng)監(jiān)測(cè)病人的這些癥狀。如果在減藥或停藥過(guò)程中出現(xiàn)不能耐受的反應(yīng)，可以考慮恢復(fù)至先前的處方劑量，以后醫(yī)生可以再以更慢的速度減藥。
與單胺氧化酶抑制劑的轉(zhuǎn)換使用：從單胺氧化酶抑制劑換用文拉法辛?xí)r，應(yīng)停用單胺氧化酶抑制劑至少14天方可服用。如從文拉法辛換用單胺氧化酶抑制劑，應(yīng)在停用文拉法辛至少7天后。
【不良反應(yīng)】
按CIOMS不良反應(yīng)發(fā)生率的分類(lèi)，對(duì)不良反應(yīng)列表如下：
| 身體各系統(tǒng) | 不良反應(yīng) |
| 全身癥狀 | |
| 常見(jiàn) | 虛弱/疲倦 |
| 少見(jiàn) | 光過(guò)敏反應(yīng) |
| 非常罕見(jiàn) | 過(guò)敏 |
| 心血管系統(tǒng) | |
| 常見(jiàn) | 高血壓，血管擴(kuò)張（多為潮紅） |
| 少見(jiàn) | 低血壓，體位性低血壓，暈厥，心動(dòng)過(guò)速 |
| 非常罕見(jiàn) | QT間期延長(zhǎng)，心室纖維性顫動(dòng)，室性心動(dòng)過(guò)速（包括Torsade de pointes綜合征） |
| 消化系統(tǒng) | |
| 常見(jiàn) | 食欲下降，便秘，惡心，嘔吐 |
| 少見(jiàn) | 夜間磨牙，腹瀉 |
| 非常罕見(jiàn) | 胰腺炎 |
| 血液和淋巴系統(tǒng) | |
| 少見(jiàn) | 瘀斑，粘膜出血 |
| 罕見(jiàn) | 出血時(shí)間延長(zhǎng)，血小板減少癥 |
| 非常罕見(jiàn) | 血惡液質(zhì)（包括粒細(xì)胞缺乏，再生障礙性貧血，中性白細(xì)胞減少癥和全血細(xì)胞減少） |
| 代謝和營(yíng)養(yǎng) | |
| 常見(jiàn) | 血清膽固醇增高，體重減輕 |
| 少見(jiàn) | 肝功能檢測(cè)異常，低鈉血癥，體重增加 |
| 罕見(jiàn) | 肝炎，異?？估蚣に胤置?/td> |
| 非常罕見(jiàn) | 催乳素增加 |
| 肌肉骨骼 | |
| 非常罕見(jiàn) | 橫紋肌溶解 |
| 神經(jīng)系統(tǒng) | |
| 常見(jiàn) | 夢(mèng)境異常，性欲下降，眩暈，口干，肌肉痙攣，失眠， 緊張不安，感覺(jué)異常，鎮(zhèn)靜，震顫 |
| 少見(jiàn) | 情感淡漠，幻覺(jué)，肌陣攣，激越 |
| 罕見(jiàn) | 驚厥，躁狂發(fā)作，神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征，5-羥色胺綜合征 |
| 非常罕見(jiàn) | 妄想，錐體外系反應(yīng)（包括肌張力障礙，運(yùn)動(dòng)障礙），遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙 |
| 呼吸系統(tǒng) | |
| 常見(jiàn) | 呵欠 |
| 非常罕見(jiàn) | 肺嗜酸紅細(xì)胞增多 |
| 皮膚 | |
| 常見(jiàn) | 出汗（包括夜汗） |
| 少見(jiàn) | 皮疹，脫發(fā) |
| 非常罕見(jiàn) | 多形性紅斑，Stevens Johnson綜合征，瘙癢，蕁麻疹 |
| 特殊感覺(jué) | |
| 常見(jiàn) | 眼調(diào)節(jié)異常，瞳孔擴(kuò)大，視覺(jué)失調(diào) |
| 少見(jiàn) | 味覺(jué)改變，耳鳴 |
| 非常罕見(jiàn) | 閉角型青光眼 |
| 泌尿生殖系統(tǒng) | |
| 常見(jiàn) | 射精異常/異常高潮（男性），性感喪失，勃起功能障礙排尿功能受損（多為排尿困難） |
| 少見(jiàn) | 異常高潮（女性），月經(jīng)過(guò)多，尿潴留 |
總體而言，文拉法辛在兒童/青少年（6－17歲）中的不良反應(yīng)與成人相似。例如：可出現(xiàn)食欲下降、體重減輕、血壓升高和膽固醇升高。
在對(duì)兒童（尤其是抑郁癥患者）進(jìn)行的臨床研究中，有關(guān)敵意和自殺相關(guān)的不良事件（如自殺觀念和自傷）的報(bào)告增多。
另外，還可見(jiàn)以下不良事件：消化不良、腹痛、激越、瘀斑、鼻出血和肌痛。
【禁忌】對(duì)本品及其成分過(guò)敏者及正在使用單胺氧化酶抑制劑的患者禁用本品。
【注意事項(xiàng)】詳見(jiàn)包裝說(shuō)明書(shū)。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠
致畸作用
大鼠和家兔給予文拉法辛，劑量（以mg/m2換算）相當(dāng)于人體最大推薦劑量的2.5倍（大鼠）和4倍（家兔），文拉法辛未見(jiàn)致畸作用。然而如果在妊娠期開(kāi)始給予文拉法辛直至幼仔離乳，當(dāng)藥物劑量相當(dāng)于人體最大推薦劑量的2.5倍時(shí)就會(huì)使大鼠幼仔的體重下降，死胎發(fā)生率增多，同時(shí)在出生后前5天幼仔的死亡率也上升，死亡率上升的原因不明。當(dāng)文拉法辛的劑量相當(dāng)于人體最大推薦劑量的1/4時(shí)不會(huì)引起幼仔死亡率增加。在孕婦中目前尚無(wú)適當(dāng)和對(duì)照良好的研究。因?yàn)閯?dòng)物生殖研究的結(jié)果不一定預(yù)示人體的反應(yīng)，故除非必須，否則文拉法辛不應(yīng)用于孕婦。
非致畸作用
妊娠后3個(gè)月的胎兒暴露在鹽酸文拉法辛、其它SNRIs(5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑)或SSRIs治療的環(huán)境下，分娩后住院時(shí)間延長(zhǎng)、呼吸支持和胃管喂養(yǎng)的并發(fā)癥增多。報(bào)告的臨床表現(xiàn)還包括呼吸窘迫、紫紺、肌張力增高/降低、體溫不穩(wěn)定、喂養(yǎng)困難、嘔吐、低血糖、反射亢進(jìn)、震顫、興奮和哭泣不止等。這些表現(xiàn)與SSRIs和SNRIs的直接毒性作用相似，也可能是一種停藥綜合征，需要注意的是部分患者的臨床與5-HT綜合征相似（見(jiàn)[藥物相互作用]）。當(dāng)給孕期后3個(gè)月的孕婦使用鹽酸文拉法辛膠囊時(shí)，醫(yī)生應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡治療的利弊（見(jiàn)[用法用量]）。
產(chǎn)程和分娩
文拉法辛對(duì)于人類(lèi)產(chǎn)程和分娩過(guò)程的作用不明。
哺乳婦女
報(bào)道文拉法辛和ODV可由母乳分泌。因?yàn)辂}酸文拉法辛對(duì)喂養(yǎng)的嬰幼兒有潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)的可能，必須考慮母親用藥的必要性，并在停止哺乳和停藥之間作出選擇。
【兒童用藥】
未在18歲以下的青少年中進(jìn)行過(guò)安全性和有效性的評(píng)價(jià)研究。在對(duì)兒童（尤其是抑郁癥患者）進(jìn)行的臨床研究中，有關(guān)敵意和自殺相關(guān)不良事件（如自殺觀念和自傷）的報(bào)告增多。
考慮給兒童和青少年使用時(shí)必須權(quán)衡臨床需求和潛在風(fēng)險(xiǎn)。
盡管尚無(wú)研究直接評(píng)價(jià)文拉法辛對(duì)兒童和青少年生長(zhǎng)、發(fā)育和成熟的影響，但先前的研究提示文拉法辛可能對(duì)身高和體重帶來(lái)負(fù)面的影響（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]- 身高和體重的改變）。當(dāng)決定給兒童患者使用文拉法辛, 尤其是長(zhǎng)期用藥時(shí),建議定期監(jiān)測(cè)身高和體重。對(duì)兒童患者連續(xù)使用文拉法辛治療超過(guò)6個(gè)月的安全性尚缺乏系統(tǒng)性的評(píng)估。
在針對(duì)兒童患者（年齡為6～17歲）的研究中，發(fā)現(xiàn)兒童患者的食欲下降，體重減輕，血壓升高和膽固醇水平升高的發(fā)生率與成年患者相似。如果兒童/青少年使用文拉法辛，建議定期測(cè)查體重和血壓。如果有持續(xù)血壓升高，應(yīng)該停用文拉法辛。兒童/青少年長(zhǎng)期應(yīng)用文拉法辛，應(yīng)測(cè)查血清膽固醇。故對(duì)成年患者的警示也適用于兒童患者（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]- 持續(xù)性高血壓和血清膽固醇升高）。
6歲以下兒童安全性尚未評(píng)估。
【老年患者用藥】
上市前的研究顯示老年患者使用本品的療效、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)及臨床表現(xiàn)上與年輕患者無(wú)明顯差異，無(wú)需根據(jù)患者的年齡調(diào)整藥物的劑量。
和其它抗抑郁藥物一樣，也有數(shù)例低鈉血癥和抗利尿激素異常分泌綜合征的報(bào)道，常見(jiàn)于老年人，且不能排除某些較敏感的老年個(gè)體，所以老年患者應(yīng)按個(gè)體化給藥，增加用藥劑量時(shí)應(yīng)格外小心。當(dāng)有其它常見(jiàn)于老年人的臨床狀況如腎功能或肝功能不全時(shí)，應(yīng)適當(dāng)減量。
【藥物相互作用】詳見(jiàn)包裝說(shuō)明書(shū)。
【藥物過(guò)量】
過(guò)量經(jīng)驗(yàn)
包括文拉法辛上市前的研究在內(nèi)，共有14例急性文拉法辛（單用或與其它藥物或酒精）過(guò)量的報(bào)道。大部分的病例服用文拉法辛的劑量不高于數(shù)倍的常用劑量，服藥量最大的3例患者約口服6.75g、2.75g和2.5g的文拉法辛，后2例患者的文拉法辛血藥峰濃度分別達(dá)到6.24μg/ml和2.35μg/ml。未得到服用6.75g藥物患者的藥物濃度。所有的14例患者均康復(fù)無(wú)后遺癥。大部分患者無(wú)癥狀，余下的患者中，嗜睡是最多的癥狀。觀察到服用2.75g文拉法辛的患者有2次全身的抽搐和QTc與基線相比延長(zhǎng)至500ms。在其他患者中有2例竇性心動(dòng)過(guò)速的報(bào)道。
在文拉法辛上市后的使用中，文拉法辛藥物過(guò)量多與其它藥物/酒精合用。報(bào)告有心電圖變化（例如，QT間期延長(zhǎng)、束支性傳導(dǎo)阻滯和QRS延長(zhǎng)）、竇性和室性心動(dòng)過(guò)速、心動(dòng)過(guò)緩、低血壓、意識(shí)水平改變（從嗜睡到昏迷）、橫紋肌溶解、癲癇、眩暈、肝壞死甚至死亡。
藥物過(guò)量的處理：
一般處理措施與其它抗抑郁藥物過(guò)量相似，保證氣道通暢和適當(dāng)?shù)奈鹾蛽Q氣，監(jiān)測(cè)心律和生命體證，采用一般性的支持性和對(duì)癥治療。不推薦使用催吐，對(duì)于出現(xiàn)癥狀或服藥不久的患者可進(jìn)行洗胃，洗胃時(shí)保持呼吸道通暢。可考慮使用活性炭（可限制藥物的吸收）。因?yàn)樗幬镉休^大的分布容積，強(qiáng)利尿、透析、血液灌注以及換血療法可能療效不大。目前尚無(wú)特殊的解毒藥。處理藥物過(guò)量時(shí)，應(yīng)考慮到同時(shí)服用多種藥物的可能，醫(yī)生應(yīng)聯(lián)系毒物控制中心獲取進(jìn)一步的信息。
過(guò)量服用文拉法辛的病人主要為同時(shí)飲酒和/或服用其他藥物的病人。曾報(bào)道發(fā)生有心電圖改變（例如，QT間期延長(zhǎng)、束支傳導(dǎo)阻滯、QRS延長(zhǎng)）、竇性和室性心動(dòng)過(guò)速、心動(dòng)過(guò)緩、低血壓、嗜睡、昏迷、橫紋肌溶解、癲癇、眩暈甚至死亡。
文拉法辛的安全范圍較大。曾報(bào)道有文拉法辛過(guò)量用藥高達(dá)6.75克的患者經(jīng)治療后得到恢復(fù)，未留下后遺癥。
過(guò)量后治療應(yīng)保持呼吸道通暢、吸氧以及換氣。密切監(jiān)視心率和生命體癥，并進(jìn)行洗胃、服用活性炭等各種支持療法和對(duì)癥治療、但不主張誘導(dǎo)嘔吐。
強(qiáng)制性利尿、透析、血液灌注以及換血療法療效不大。目前尚無(wú)文拉法辛的特殊解毒劑。
【藥理毒理】
藥理作用
非臨床研究顯示，文拉法辛及其活性代謝物O-去甲基文拉法辛是5-HT、NE再攝取的強(qiáng)抑制劑，是多巴胺的弱抑制劑。體外試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)文拉法辛及O-去甲基文拉法辛對(duì)M膽堿受體、H1組胺受體、α1-腎上腺素能受體有明顯的親和力。文拉法辛及O-去甲基文拉法辛無(wú)MAO抑制活性。動(dòng)物試驗(yàn)顯示，文拉法辛對(duì)醋酸、啤酒酵母、光熱刺激所致的小鼠或大鼠疼痛模型有鎮(zhèn)痛作用。
毒理研究
遺傳毒性
文拉法辛及O-去甲基文拉法辛Ames試驗(yàn)、CHO/HGPRT哺乳動(dòng)物細(xì)胞正向基因突變?cè)囼?yàn)結(jié)果均為陰性。文拉法辛BALB/c-3T3小鼠細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)、CHO細(xì)胞姐妹染色體交換試驗(yàn)、大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。O-去甲基文拉法辛CHO染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果為陰性，大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果為陽(yáng)性。
生殖毒性
按mg/m2推算（以下同），雄性大鼠經(jīng)口給藥劑量達(dá)最大推薦人用劑量的2倍時(shí)，未見(jiàn)對(duì)生育力的影響。大鼠和家兔妊娠和哺乳期間經(jīng)口給藥，劑量分別為最大推薦人日用劑量的2.5倍和4倍時(shí)，未見(jiàn)畸形，但可見(jiàn)大鼠幼仔體重減輕、死產(chǎn)率增加、哺乳前5天死亡幼仔數(shù)增加。動(dòng)物死亡原因不明，對(duì)幼仔死亡的無(wú)影響劑量為最大推薦人日用劑量的0.25倍。
致癌性
小鼠經(jīng)口給予文拉法辛劑量高達(dá)120mg/kg/天（最大人推薦劑量的1.7倍）連續(xù)18個(gè)月，大鼠經(jīng)口給予文拉法辛劑量高達(dá)120mg/kg/天連續(xù)24個(gè)月（雄性大鼠和雌性大鼠文拉法辛血藥濃度分別為最大推薦人用劑量時(shí)人血藥濃度的1倍和6倍，但O-去甲基文拉法辛水平低于人體），未見(jiàn)腫瘤發(fā)生率增加。
【藥代動(dòng)力學(xué)】
文拉法辛口服吸收良好，單次口服文拉法辛后，至少有92%被吸收，文拉法辛絕對(duì)生物利用度為45%。文拉法辛在肝臟廣泛地代謝，O-去甲基文拉法辛(ODV)是主要活性代謝物，CYP2D6活性較低的患者與快代謝的患者相比具有較高文拉法辛的血藥濃度，因?yàn)槲睦ㄐ梁蚈DV的總AUC接近，因此也沒(méi)有必要在這2組患者中采用不同的劑量。文拉法辛及其代謝產(chǎn)物的主要排泄途徑是通過(guò)腎臟消除。食物對(duì)本品的吸收和的形成沒(méi)有明顯影響。文拉法辛與ODV的人血漿蛋白結(jié)合率分別為27%±2%和30%±12%。文拉法辛與ODV的穩(wěn)態(tài)血藥濃度在多劑量治療的3天達(dá)到，兩者的血漿清除率分別為1.3±0.6和0.4±0.2L/h/kg，清除半衰期分別為5±2和11±2小時(shí)；穩(wěn)態(tài)表觀分布容積分別為7.5±3.7L/kg和5.7±1.81L/kg。
在標(biāo)準(zhǔn)劑量水平時(shí)，文拉法辛和ODV的血漿水平與性別和年齡沒(méi)有關(guān)系。通常都不需要根據(jù)年齡和性別調(diào)整用藥劑量；肝硬化的患者、腎功能損傷或透析患者，文拉法辛和ODV的半衰期延長(zhǎng)和清除率明顯下降；所以對(duì)肝病患者、腎功能損傷或腎透析患者需要適當(dāng)調(diào)整用藥劑量。
【貯藏】密閉，在干燥處保存。謹(jǐn)防兒童拿取。
【包裝】藥品包裝用PTP鋁箔、藥用PVC硬片泡罩包裝，6粒/板/盒;6粒/板 2板/盒;6粒/板 4板/盒。
【有效期】 24個(gè)月
【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH04732009
【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字H20093492
【生產(chǎn)企業(yè)】樂(lè)普藥業(yè)股份有限公司
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